28 декабря 1925 года Сызранский музей открыл свою первую экспозицию. Этот день стал днём рождения музея. В 1927 году музей приобрёл картины знаменитых художников: Н. И. Шишкина, Л. К. Саврасова, И. К. Айвазовского. В том же году был организован художественный отдел. Все военные годы 1941−1945 музей продолжал работать.

В 1949 году Музей местного края был переименован в Сызранский краеведческий музей. Современная экспозиция музея разделена на два тематических отдела: естественно-научный и историко-этнографический. Естественно-научный включает в себя разделы: «Палеонтология», «Геология», «Минералогия», «Флора и фауна». Историко-этнографический отдел представлен разделами: «Археология», «История основания г. Сызрань», «Этнография». Отдельная тематическая зона экспозиции знакомит посетителей с историей освоения Среднего Поволжья и основания города Сызрань, который был заложен по Указу Петра и Иоанна Алексеевичей в 1683 году.

Этнографический раздел представлен коллекцией национальных костюмов народов, населяющих Самарскую область. Интересна реконструкция «Русская изба», где показан характерный быт крестьян прошлых столетий, а также вызывают интерес традиционные народные ремесла: плетение из лозы, ткачество, ковка, гончарство. В составе музея два филиала: памятники федерального значения Спасская башня Сызранского кремля и Выставочный зал. Музей занимает 2 бывших купеческих особняка Н. А. Леднёва и А. Ф. Митюрина. Особняк Леднёва – памятник регионального значения.