Рыбинский музей был основан в 1910 году. В его собрание вошли коллекции богатейших дворянских усадеб и нескольких ликвидированных музеев Ярославской губернии, уникальные экспонаты из государственного музейного фонда. Основные экспозиции размещены в здании Хлебной биржи, построенном в 1912 году в неорусском стиле по проекту московского архитектора А.Иванова. В настоящее время собрание музея насчитывает более 135 тысяч экспонатов: русская и зарубежная живопись и графика, работы знаменитых мастеров: (И.Вишнякова, И.Айвазовского, И.Шишкина, З.Серебряковой, Н.Рериха), мебель, оружие, фарфор, стекло, бронза, коллекция иконописи, археологические находки и останки ископаемых животных, исторические материалы, рассказывающие об истории богатого торгового города, о труде бурлаков, «столицей» которых являлся Рыбинск в XIX веке.

Мемориальный Дом-музей академика А.А. Ухтомского посвящен жизни известного ученого, представителя старинного княжеского рода. О природно-культурном и историческом наследии Мологской земли, затопленной в результате создания Рыбинского водохранилища, рассказывают экспозиции музея Мологского края.
Научные сотрудники музея-заповедника проводят тематические экскурсии, лекции, мастер-классы, концертно-зрелищные мероприятия для различных категорий посетителей. Ежегодно для горожан и гостей Рыбинска с успехом проходят Всероссийские акции "Ночь музеев" и "Ночь искусств".